La poliabortività è una causa frequente di infertilità e affligge il 5% delle donne in età fertile.

Tra le cause riconosciute di poliabortività riveste un ruolo importante la trombofilia. L’alterazione dell’omeostasi con una tendenza all’ipercoagulabilità è associata ad un rischio più elevato di aborto spontaneo. Le donne con trombofilia ereditaria, che presentano quindi un’anomalia genetica su uno o più geni coinvolti nei processi di coagulazione sono  particolarmente a rischio di incorrere in aborti spontanei ripetuti.

Determinare la presenza di una trombofilia tramite l’analisi genetica di queste varianti permette di sottoporre le pazienti ad una terapia anticoagulante e in molti casi di risolvere il problema della poliabortività.

I geni maggiormente coinvolti nelle trombofilie ereditarie sono: Fattore V; Fattore II; MTHFR. La presenza di più varianti su questi geni ha un effetto cumulativo nell’aumentare il rischio di trombofilia.

Su questi geni vengono analizzate le seguenti varianti:

  1. Fattore V (variante di Leiden): p.R534Q (R506Q)
  2. Fattore II (Protrombina):G20210A
  3. MTHFR (metilenetetraidrofolato reduttasi):C677T e A1298C

Il Fattore V Leiden (FVL) è la causa più comune di trombofilia ereditaria nella popolazione caucasica e conta dal 30 al 60% dei casi di trombofilia familiare. Una condizione di eterozigosi per il Fattore V di Leiden può causare un aumento degli aborti spontanei di 3 volte rispetto alla popolazione generale. La trombofilia cauata dal Fattore V Leiden può inoltre predisporre a complicazioni durante la gravidanza, quali preeclampsia, ritardi nella crescita fetale, distacco della placenta e parti prematuri.

La variante G20210A sul gene Fattore II è il secondo fattore più comune di trombofilia ereditaria con una prevalenza di > 5% (stato eterozigote) nella popolazione generale, molto variabile a seconda dell’etnia.

La metilenetetraidrofolato reduttasi (MTHFR) è un enzima importante nel metabolismo dell’omocisteina. Le varianti nucleotidiche riportate sopra e analizzate sul gene MTHFR causano, se presenti, una riduzione dell’attività enzimatica  e un conseguente aumento nel sangue di omocisteina. L’iperomocisteinemia a sua volta è responsabile della riduzione plasmatica di acido folico. La conseguenza è un aumento del rischio  per lo sviluppo di malattie vascolari, trombotiche e complicazioni durante la gravidanza, come i difetti del tubo neurale.

Infine, la presenza di una delle due varianti sul gene MTHFR allo stato omozigote è stata dimostrata essere significativamente maggiore nelle donne che hanno subito più di tre aborti spontanei rispetto ad un gruppo di controllo, benché il meccanismo non sia ancora chiaro e una netta evidenza sull’implicazione di uno stato di iperomocisteinemia negli aborti ripetuti  non sia tuttora stata dimostrata.

Studi su tessuto fetale da aborti spontanei hanno evidenziato un significativo aumento della presenza della costellazione con 3 alleli mutati o di 4 alleli mutati per le due varianti, caso quest’ultimo mai riscontrato in vivo e quindi probabilmente non compatibile con la vita.

Per questo motivo, l’analisi del gene MTHFR nei chiarimenti delle cause di aborti spontanei dovrebbe essere estesa anche al padre.

Nel corso degli ultimi anni è diventato sempre più evidente che l’analisi dei soli 3 geni riportati sopra permette di determinare la causa del disturbo solo in una frazione circoscritta delle donne con poliabortività legata ad un disturbo della coagulazione.  Studi recenti hanno  evidenziato un coinvolgimento di alcune varianti sui geni PAI-1 (Inibitore dell’Attivatore del Plasminogeno 1), ACE (angiotensin I-converting enzyme) e FXIII (Fattore XIII) e un effetto cumulativo di queste varianti sulla predisposizione agli aborti ripetuti.

 

PAI-1

Il gene PAI-1, è un elemento regolatore chiave nella cascata della fibrinolisi. Una variante a livello del promotore, -675 4G/5G, aumenta l’espressione del gene PAI-1 ed ha come conseguenza una riduzione della fibrinolisi. Questa variante è associata ad altri disturbi vascolari, quali infarto del miocardio, trombosi venose profonde, e, in gravidanza, a preeclampsia, ipertensione e disturbi della crescita intrauterina.

 

ACE

Allo stesso modo, il livello di  espressione del gene ACE è influenzato dalla presenza di una delezione (ACE D) o Inserzione (ACE I) nell’introne 16 del gene. L’allele ACD D aumenta l’espressione del gene e di conseguenza anche l’espressione del gene PAI-1 (vedi Fig.1), provocando anche in questo caso una diminuzione della fibrinolisi.

 

Fattore XIII

Il Fattore XIII , una transglutaminasi, esplica un’importante funzione nella coagulazione e nella fibrinolisi. L’enzima è attivato dalla trombina tramite taglio del legame peptidico R37-G38 ed è responsabile  della stabilizzazione del coagulo di fibrina. Una variante piuttosto comune, la V34L, nel fattore XIII ha come conseguenza un’attivazione più rapida dell’enzima, spostando l’equilibrio dalla parte dell’ipercoagulabilità. Donne con una storia di aborti spontanei ricorrenti presentano in maniera significativamente più elevata la  variante FXIII V34L allo stato omozigote o allo stato eterozigote in concomitanza con la variante PAI-1 4G/5G.

Su questi geni vengono analizzate le seguenti varianti:

PAI-1: -675 4G/5G

ACE: D/I Introne 16

FXIII: V34L

Considerata la quantità dei geni coinvolti, l’analisi del risultato è assai complessa e, esclusi alcuni risultati che possiamo definire “evidenti”  basandoci sulla letteratura, siamo spesso confrontati con combinazioni di varianti alleliche che si trovano in una “zona grigia” e che, senza poter dare un’interpretazione assoluta sulla causa del disturbo, possono però aiutare a trovare un trattamento o ad indirizzare il medico verso analisi ulteriori.

 

Analitica:

Prelievo: 2-5 ml sangue EDTA

Tempi: 5 giorni lavorativi

  

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