Informazioni generali sulla sindrome dell’X Fragile

La sindrome dell’X Fragile è la causa più frequente di ritardo mentale ereditario (1/3600-1/4000 maschi affetti e 1/4000-1/6000 femmine). Nei maschi i sintomi generalmente presenti sono ritardo nel linguaggio,  problemi comportamentali, ritardo mentale da lieve a grave. Sono pure spesso presenti dismorfie leggere, quali orecchie grandi e sporgenti, volto allungato e alla pubertà, macroorchidismo. Essendo la trasmissione legata al cromosoma X, i maschi sono solitamente più affetti delle femmine. La sindrome è causata dall’espansione anomala di una sequenza ripetuta (CGG) di un pezzetto del gene FMR1, localizzato sul cromosoma X (Xq27.3). La malattia è presente solamente se l’espansione supera un determinato numero di ripetizioni (circa 200 ripetizioni). Questa espansione viene denominata “mutazione completa”. Il numero di ripetizioni considerato “normale” va da 6 a 50; l’allele più comune è di 29-30 ripetizioni. Tra il numero normale di ripetizioni e la mutazione completa si trova una zona detta “premutata”. Questa zona presenta un numero di ripetizioni tra 54 e 200, quindi più alto del normale ma non  correlato con la sindrome. La premutazione è  però instabile, cioè si può allungare con il passare delle generazioni e causare la sindrome nelle generazioni successive. L’instabilità si riscontra praticamente solo nel passaggio da mamma a figlio/a e non da padre a figlio/a. Il padre può però passare una premutazione alla figlia che potrà essere  instabile nella generazione successiva.

Il nome “X fragile” deriva dal fatto che questa alterazione provoca delle modificazioni nella struttura del cromosoma, che al microscopio presenta una strozzatura in un punto preciso (quello in cui è situato il gene) sul braccio lungo del cromosoma X.       

 

Disordini associati alla premutazione

Nella popolazione caucasica si stimano i portatori di una premutazione attorno a 1/150-250. Si conoscono due disturbi legati alla presenza di una premutazione:

  • una condizione di tremore e atassia dopo i 50 anni soprattutto negli uomini FXTAS: Fragile X tremor ataxia syndrome
  • un’insufficienza ovarica precoce (POF o POI), che comporta una menopausa prima dei 40 anni

 

Infertilità Femminile

L’insufficienza ovarica è presente nel 20% dei casi di donne con la premutazione. Poiché l’insufficienza ovarica può portare a problemi di infertilità, l’incidenza delle portatrice della premutazione della sindrome dell’X Fragile è più elevata nei centri di riproduzione assistita e nelle donne subfertili, rispetto alla popolazione generale. In questi casi il test per determinare se è presente una premutazione è molto importante per poter stabilire se c’è un rischio di concepire un bambino con la sindrome e poter proporre quindi un’analisi prenatale. Il risultato è molto importante anche per determinare se ci sono altre donne a rischio di trasmettere la malattia all’interno della famiglia. Uno studio recente ha dimostrato che donne che presentano un allele con più di 35 ripetizioni o una media biallelica ≥ di 32 ripetizioni hanno un rischio accresciuto di POI. Nel caso presente l’allele non è instabile e non c’è quindi rischio per le generazioni successive ma il risultato può dare precise indicazioni sui problemi di infertilità della paziente e aiutare nella scelta della terapia. 

 

Indicazioni per eseguire il test:

Il test per la sindrome dell'X Fragile va proposto a:

  • Individui di entrambi i sessi con ritardi mentali, ritardi dello sviluppo e/o autismo, specialmente in presenza di caratteristiche fisiche o comportamentali tipiche della sindrome, in presenza di storia familiare di X Fragile o in presenza di una storia familiare di ritardo mentale non diagnosticato.
  • Feto di madre con premutazione
  • Individui con FXTAS, in quanto parte della valutazione diagnostica (premutazione)

Il test per determinare la presenza della premutazione dovrebbe essere proposto alle pazienti che consultano per problemi di infertilità con una o più di queste indicazioni:

  • Anamnesi familiare positiva per la sindrome dell’X Fragile o ritardi mentali da lievi a gravi con eziologia sconosciuta
  • Menopausa precoce e/o anamnesi familiare positiva per menopausa precoce (mamma, sorella, zia, nonna)
  • Anamnesi familiare per disturbi neurologici (tremori, FXTAS)
  • Amenorrea da almeno 4 mesi
  • FSH > 10 IU/L sotto i 40 anni
  • AMH < 7 pmol/L sotto 40 anni
  • Bassa risposta ovarica alla stimolazione ormonale: < 5 follicoli 

 

Metodica del Test

Il test è eseguito con tecniche di biologia molecolare che permettono di determinare la lunghezza delle ripetizioni CGG. La mutazione completa (≥ 200 ripetizioni) viene visualizzata una PCR specifica per le mutazioni complete. Questo test permette di determinare 99% delle cause genetiche dell’X Fragile. 1% delle cause sono dovute a mutazioni puntuali sul gene FMR1 e possono essere determinate tramite sequenza del gene. La premutazione (< 200 ripetizioni) viene determinata tramite PCR e analisi di lunghezza di frammento.

 

Farmacogenetica

Variante Asn680Ser del Recettore FSH (FSH-R)

 

Analitica:

Prelievo: 2-5 ml sangue EDTA

Tempi di refertazione: 5 giorni lavorativi

 

Raccomandazioni 

La decisione di sottoporsi all’indagine genetica per la sindrome dell’X Fragile va discussa con il medico. Qualsiasi risultato positivo di un’analisi, sia di conferma di X-Fragile o dello stato di portatore di una premutazione, a causa delle implicazioni che questo può avere sull’intera famiglia, va comunicato nell’ambito di una consulenza genetica.   

 

Bibliografia e Linee Guida

Biancalana V et al. (2006) Draft Best Practice Guidelines for Molecular Analysis in Fragile X syndrome, EMQN.

Saul RA et al. (2008) FMR1-related Disorders, Gene Reviews.

Streuli I et al. (2008) Intermediate and permutation FMR1 alleles in women with occult primary ovarian insufficiency, Fertility and Sterility.

Sherman S et al. (2005), Fragile X syndrome: Diagnostic and Carrier testing, Genetics inmedicine.